Deindl, Sebastian – Structural and functional characterization of cancer drugs targeting DNA damage response factors

Bakgrund

Cellers förmåga att reagera på DNA-skador (’DNA damage response’; DDR) är avgörande för att skydda friska celler från kontinuerligt uppkommande DNA-skador. Å andra sidan kräver tumörceller en förhöjd nivå av mutationer för sjukdomsprogression och stänger av DDR-komponenter (t.ex. det homologa rekombinationsmaskineriet) tidigt i sin utveckling. Även om detta främjar cancerutveckling, gör det också cancerceller mycket beroende av återstående DDR-vägar för att hålla DNA-skador under nivåer som orsakar celldöd. Denna känsliga balans gör tumörceller mycket mer sårbara än normala celler för hämmare av DDR-proteiner.

Beskrivning

När DNA skadas hjälper ADP-ribosyltransferaserna PARP1 och PARP2 (PARP) till att rekrytera reparationsmaskiner, bl.a. det kromatinremodellerande enzymet ALC1 (amplifierad i levercancer 1). PARP-inhibitorer har visat stor effekt vid behandling av homolog rekombinationbrist-cancer. Der terapeutiska och molekylära verkningsmekanismerna är dock ofullständigt förstådda. Vi demonstrerade tidigare att förlusten av ALC1 gör cellerna mer sårbara för PARP-inhibitorer vilket etablerar ALC1 som ett terapeutiskt mål. Även om ledande inhibitorer av ALC1 för närvarande är under utveckling är deras bindningssätt helt okända.

Mål

Med hjälp av kryo-elektronmikroskopi och nya metoder för singelmolekylfluorescensavbildning kommer vi att nå mekanistiska insikter som är nödvändiga för att besvara följande frågor: Hur binder kliniska PARP-inhibitorer och andra, nya, ALC1-inhibitorer till ALC1? Vilka är de molekylära verkansmekanismerna för dessa inhibitorer? På lång sikt kommer svaren på dessa frågor kunna bidra till utveckling av nya läkemedel genom att tillhandahålla nödvändigt underlag för utveckling av förbättrade inhibitorer.