Girnita, George Leonard – β-Arrestins System (βGS) at the Receptor Tyrosine Kinase (RTK)/G protein-coupled receptors (GPCR) interface: From basic studies to clinical applications in cancer.

Bakgrund

Trots de senaste framstående steg inom behandling, med många flera patienter som uppnår fullständigt svar (Komplet remission) på en uppsjö av terapier, har de flesta tumörer fortfarande lätt att anpassa sig och förvärva resistens. I urvalet som leder till sådana aggressiva och dödliga cancerformer, omarbetar cancerceller det extracellulära signalnätverket för deras vinst i proliferation, migration och/eller överlevnad. Nyligen publicerade resultat ger ”proof of concept” för att rikta in sig på IGF1R genom GRK/βarr-systemet, och riktigt kontroll av alla aspekter av IGF1R-funktionen kan äntligen avslöja den verkliga potentialen i cancerterapi.

Beskrivning

På vägen som leder till cancer, cancercellerna utnyttjar med fördel det befintliga signalsystemet för spridning och/eller antiapoptosis för att skapa tillväxt i förhållande till normala celler. Dessa signaler är delvis genererade av plasmamembranet receptorn. Det aktuella projektförslaget avser samarbete mellan två stora protein klasser: Gprotein-kopplade receptorer (GPCR) och receptorer tyrosinkinasi olika tumorer bl.a. melamom och sarkom. Dessutom stödjer de preliminära uppgifterna som beskrivs i det föreliggande förslaget till fullo den föreslagna modellen, att icke-kanonisk reglering utvidgar de möjliga målen för läkemedelsutveckling.

Mål

Det övergripande målet är att fastställa betydelsen av de nya proteinerna GRKs och b-ARRS, som potentiella biomarkörer/måltavlor i cancer. De specifika målen är att studera mekanismerna bakom sambanden mellan IGF1R och GPCR, att utvärdera b-arrs signalering komplex som potentiell biomarkör i cancer och att undersöka möjligheterna att använda dessa mekanismer som terapeutiska måltavlor i cancer. Preliminära resultat visade giltigheten av arbetshypotes: b-arrs är viktigta för malign förändring och att b-arrs funktioner går till grundläggandeinsatser i onkogener och andra signalvägar som främjar omvandling och cancerutveckling.