Wiman, Klas Gösta – Targeting missense and nonsense mutant TP53 for efficient cancer therapy

Bakgrund

Mutation i TP53-genen förekommer i närmare hälften av alla tumörer. Den vanligaste typen av TP53-mutation är missense-mutation som gör att p53-proteinet inte längre fungerar. Vi har tidigare identifierat molekylen APR-246 som kan återställa funktionen hos p53 med missense-mutation. APR-246 har visat lovande resultat i kliniska studier, bl.a. i patienter med en typ av leukemi. En annan typ av TP53-mutationer är nonsense-mutationer som gör att syntes av p53-proteinet avbryts och att ett kortare och inaktivt p53 produceras. En tänkbar strategi för ny cancerbehandling är att stimulera syntes av normalt p53 genom translationell genomläsning.

Beskrivning

Projektet är fokuserat på bättre behandling av tumörer med missense-mutation i TP53 genom att kombinera APR-246 med substanser som stör tumörcellernas energiomsättning eller aktiverar kroppens immunsvar. Vi vill också testa om APR-246 kan förebygga tumörer hos möss med nedärvd TP53-mutation. Dessutom försöker vi skapa ny behandling av tumörer med nonsense-mutation i TP53 genom något som kallas translationell genomläsning. Vi ska undersöka om cancerläkemedlet 5-fluorouracil (via sin nedbrytningsprodukt 5-FUr ) och flera nya substanser som vi identifierat kan stimulera genomläsningen av nonsense-muterad TP53 och hämma tumörtillväxt i möss.

Mål

Vi hoppas kunna skapa ny effektiv behandling av cancer genom reaktivering av muterad TP53. Eftersom mutation i TP53 är vanligt i tumörer kan den här typen av ny behandling få stor betydelse för många cancerpatienter. p53-proteinet kan normalt aktivera cellens självmordsprogram, apoptos, men TP53-mutation gör att detta inte kan ske. Om vi återställer normal p53-funktion dör tumörcellerna i apoptos och tumören elimineras. Vi hoppas också skapa effektiv förebyggande behandling mot cancer, framförallt för patienter med nedärvd TP53-mutation. Vår förhoppning är att påbörja kliniska studier i patienter inom de närmaste åren.