Sangfelt, Klas Olov – Ubiquitin Ligases as markers and molecular targets for cancer therapy (Ubiquitin Ligaser som markörer och molekylära måltavlor för cancerterapi)

Bakgrund

Nedbrytning av proteiner (proteolys) är en central biologisk mekanism som reglerar basala funktioner i cellen såsom celldelning, celldöd och genaktivitet. Själva nedbrytningen utförs av det s k ubiquitin-proteasome-systemet (UPS) vars upptäckt belönades med Nobelpriset 2004. Nedbrytningsprocessen regleras av tre enzymaktiviteter; E1, E2 och E3, där de sk E3 ubiquitin ligaserna fungerar som målsökande missiler/receptorer för proteiner som skall förstöras i cellernas avfallskvarnar, de sk proteasomerna. E3 ligaser märker in proteiner med en liten etikett, sk ubiquitin (Ub), innan proteinet slutligen bryts ner i proteasomerna.

Beskrivning

Projektet bygger på upptäckter som visar att E3 ligaser spelar en central roll för cancercellers förmåga att överleva efter behandling med DNA skadande läkemedel (såsom cytostatika). Vi har identifierat flera E3 ligaser som bryter ner viktiga cancerproteiner och studerar nu hur dessa enzymer påverkar cancercellernas spridning och känslighet för olika cancerläkemedel i flera olika cancertyper, såsom bröst cancer, hjärntumörer och leukemier. Våra resultat visar att E3 ligaserna FBW7, FBXO28 och FBXL12 fungerar som viktiga prognostiska och behandlingsprediktiva markörer, men även potentiella mål/targets för läkemedelsutveckling.

Mål

Förhoppningen är att resultaten från dessa studier kan användas direkt vid riskbedömning och behandlingstrategi men även leda till principiellt nya former av cancerdiagnostik och terapi. För att dessa mål skall uppfyllas behöver vi kartlägga i detalj de molekylära mekanismer som styr E3 enzymernas aktivitet i cancerceller. Flera E3 enzymer har visat sig vara speciellt attraktiva som molekylära måltavlor och vi bedömer att vår kunskap kring hur dessa enzymer styr protein-nedbrytning kommer att leda till att alltmer individanpassade cancerbehandlingar kan utvecklas i framtiden och att vi på sikt kan bota patienter med cancer.