Achour, Adnane – Structural and dynamic bases underlying CD8 T cell activation and alloreactivity

Bakgrund

Peptid-baserad immunoterapi är en experimentell metod som används för cancer behandling. HLA klass I molekyler (HLA-I) spelar en nyckelroll i immunförsvaret genom att binda intracellulära peptider och presentera dessa för CD8 T lymfocyter. Elimineringen av tumörer kräver ett kraftigt CD8 T cell svar mot tumör-associerade antigen (TAA). Eftersom många TAA är kroppsegna, binder de ofta med låg affinitet till HLA-I och väcker ett svagt immunologiskt svar. Våra preliminära resultat tyder på en de introducerade modifikationerna inför ett större rigiditet i den presenterade peptiden, vilket leder till ett starkare T cell svar.

Beskrivning

Målet med detta arbete är att studera hur en ny generation av ´superpeptider´ som vår forskargrupp tagit fram mha en nytänkande procedur, med hög affinitet och bindning stabilitet till HLA-I kan leda till starkare CD8 T cell svar. Vi är särskilt intresserade av rigiditet i de modifierade peptiderna, samt hur dessa leder till olika dynamiska igenkännande från T cell receptorer. Att förstå den molekylära och dynamiska grunderna för hur en T cell receptor kan binda starkare och/eller binda till andra HLA alleler, kommer att innebära stora möjligheter för utvecklandet av nya, mer kraftfulla T cellsbaserade cancer vaccin.

Mål

Vi ämnar kombinera röntgenkristallografi med nukleär magnetisk resonans för att analysera de strukturella och dynamiska effekterna av superpeptid modifikationer på T cell receptor igenkänning. Vi kommer att också analysera hur samma TCR använder molekylära och dynamiska strategier för att binda till olika HLA/peptid komplex. Vår förhoppning är att våra studier kommer att tillåta oss att etablera en molekylär och dynamisk signatur, vilket skulle underlätta för utveckling av lämpligt T cell och/eller peptidterapi. Vi kommer att fortsätta studera de funktionella effekterna av dylika substituerade ´superpeptider´ på CD8-lymfocyt svaret.