Schüler, Herwig – Decoding the regulation of PARP14, a signaling hub in cancer, inflammation, and infection

Bakgrund

Läkemedel som verkar genom att blockera enzymet PARP1 används sedan ett par år för behandling av bröstcancer. Under senare tid har man funnit att PARP14, en släkting till PARP1 med unika funktioner, har nyckelroller inom minst fyra signalvägar som styr uppkomst av cancer. Som exempel kan nämnas att PARP14 kontrollerar genuttryck i respons till s.k. interleukiner, vilka styr utveckling av celler i immunsystemet. Fel i interleukinsignalering ger ofta upphov till lymfom, som står för ca 8% av cancer hos barn och skördar över 600 liv årligen i Sverige. Men diverse fel i PARP14 har kunnat kopplas till många olika former av cancer.

Beskrivning

Med denna studie vill vi bidra till förståelsen av struktur och funktion hos PARP14 samt ta fram nya läkemedelskandidater som blockerar aktiviteten hos PARP14. Enzymet består av flera delar (domäner) med olika funktioner och aktiviteter. Vi har studerat PARP14 i stor detalj, löst den 3-dimensionella strukturen hos vissa domäner, och hittat läkemedelsliknande molekyler som blockerar dessa domäners aktivitet. Nu har vi dessutom hittat ett sätt för PARP14 att reglera sin egen funktion. En full förståelse av denna mekanism är oumbärlig både för hur enzymet skall studeras, och för hur läkemedel skall utformas för bästa effekt.

Mål

Vi vill 1) förstå hur de olika domänerna i PARP14 sitter ihop och påverkar varandra, 2) utvidga vår biokemiska analys för att säkerhetställa effekten av att inhibera PARP14, och 3) utveckla PARP14-hämmare som kan potentiellt utvecklas till läkemedel mot diverse cancerformer.