Carlsson, Jens Gustaf – Ultra-rapid lead generation for anticancer drug discovery: Structure-based design of DNA glycosylase inhibitors

Bakgrund

Nyligen har en grupp av enzymer (DNA-glykosylaser) validerats som ett nytt mål för utveckling av läkemedel mot cancer. OGG1 och SMUG1 är en del av det molekylära maskineri som hjälper till att reparera cellens arvsmassa om den skadats. Eftersom den typ av skada som enzymerna reparerar är vanliga i cancerceller, så bidrar de till spridning av cancer. Om DNA-glykosylasernas aktivitet istället kan hämmas med en läkemedelsmolekyl, så skulle man kunna förhindra cancerns framfart. För att lyckas med detta mål så kommer vi kombinera datorsimuleringar och biologiska experiment på ett sätt som gör det möjligt att mycket snabbt hitta effektiva hämmare.

Beskrivning

Hämmare av DNA-glykosylaser kan utvecklas till läkemedel mot flera typer av cancer. För att finna nya hämmare, så kommer vi att använda datorsimuleringar för att söka i bibliotek med miljarder molekyler och identifiera sådana som kan binda till enzymet. Vi kommer också att vidareutveckla en serie lovande hämmare som vi redan har identifierat. För att de ska kunna bli läkemedel så måste vi förbättra deras egenskaper och vi kommer använda simuleringar för att förutsäga hur molekylerna ska modifieras. De molekyler som är mest lovande enligt modellerna tillverkas och testas sedan i experiment för att utvärdera om de kan stoppa enzymets aktivitet.

Mål

Vårt främsta mål med projektet är att utveckla potenta hämmare av enzymerna OGG1 och SMUG1 och visa att de kan bromsa cancer i celler. Hämmare blir också viktiga verktyg för att förstå vilka roller som DNA-glykosylaser spelar i DNA reparation och i utveckling av cancer. Molekylerna som vi identifierar kommer vara lovande startpunkter för nya läkemedel och vår vision på lång sikt är att utveckla nya effektiva behandlingar av cancer. Vi kommer också att utveckla forskningsmetoder för att göra processen att identifiera hämmare till proteiner snabbare, vilket kan effektivisera den kostnadskrävande processen att ta fram läkemedel mot cancer.