Önfelt, Björn Olof – Improved anti-tumor responses by natural killer cells armed with novel engineered receptors for PVR

Bakgrund

PVR är ett protein som återfinns på cellytan hos många tumörer. Uttryck av PVR är kopplat till sämre prognos och svagare svar på behandling med så kallade checkpoint inhibitorer. Kroppens immunceller har både aktiverande och inhibitoriska receptorer som känner igen PVR. När immuncellen först träffar på tumörceller finns det gott om aktiverande receptorer på cellytan men de försvinner snabbt från cellytan och gradvis ökar mängden inhibitoriska receptorer. Det gör att immuncellens svar mot PVR-bärande tumörer ofta är kortvarigt. Man kan blockera de inhibitoriska signalerna med antikroppar men det har begränsad effekt.

Beskrivning

I det här projektet vill vi se om det går att stärka immuncellernas anticancer svar genom att göra förändringar av deras aktiverande receptor (DNAM-1) i förhoppning om att den då kommer stanna kvar längre på cellytan. Vi kommer även göra så kallade switch-receptorer där vi knyter ihop den PVR-bindande delen av den inhiberande receptorn (TIGIT) med proteindomäner från aktiverande receptorer. På så sätt kan igenkänning medierad av den tidigare inhibitoriska receptorn ge en aktiverande signal som leder till att immuncellen dödar tumören eller utsöndrar kemikalier som rekryterar andra immunförsvarsceller.

Mål

Våra mål är först och främst att testa dessa nya receptorer, och genom att göra det så kommer vi med all säkerhet att lära oss mer om hur immunceller känner igen tumörantigenet PVR. Om vi lyckas utveckla funktionella receptorer som ger ett bättre immunsvar mot tumörer så kommer de mest lovande versionerna att uttryckas i immunceller skapade från inducerade pluripotenta stamceller med siktet inställt på att utveckla nya terapier mot svårbehandlad cancer.