Further development of dihydroorotate dehydrogenase inhibitors for clinical use against solid tumours with inactivated p53 and Rb1

Bakgrund

Vår strategi är att kombinera små molekyler (substanser som vi och även andra forskare har upptäckt) på en mängd olika cancercellinjer och i prekliniska modeller för cancer. Målet är att identifiera kombinationer av nya och potentiella läkemedel med förbättrade egenskaper jämfört med den befintliga kemoterapi för behandling av cancer där immunterapibehandlingar inte visat sig vara framgångsrika. Projektet utgår från våra tidigare arbeten med substanskombinationer i studier av cancerceller från leukemipatienter och i djurmodeller för melanom. En av de substanser som identifierats i vårt lab kommer att utvecklas av en industripartner.

Beskrivning

Vi har funnit att retinoblastom, en intraokulär cancer hos barn, är särskilt känslig för vår strategi. Retinoblastom karakteriseras av mutationer i RB1-genen, och vi tror att inaktiveringen av tumör-suppressorproteinet Rb1 gör att våra molekyler blir mer effektiva. Småcellig lungkarcinom (SCLC) utgör cirka 15% av all lungcancer och bär i de flesta fall mutationer i RB1 såväl som i TP53, en annan viktig tumörsuppressorgen. Enligt Världshälsoorganisationen, 17,8% av alla cancerfall orsakades av infektioner, och 11,9% orsakades av virus. Dessa onkovirus inaktiverar ofta Rb1 såväl som p53 proteiner.

Mål

Tumörer med defekter i funktionen av tumörsuppressorerna p53 och / eller Rb1 är kända för att vara särskilt aggressiva.  Vi hoppas kunna identifiera kombinationer av molekyler som är effektiva mot cancerceller med dåliga Rb1- och p53-funktioner och hitta nya behandlingar för SCLC och cancer orsakad av onkovirus (t.ex. livmoderhalscancer). Dessa kombinationer förväntas ha milda och reversibla effekter på normala celler och låg toxicitet i prekliniska modeller.