Petzold, Katja – miRmics – a novel class of drugs targeting cancer

Bakgrund

~25 000 proteiner kodas i det mänskliga genomet, varav endast ~0,05% har för närvarande läkemedel. Samtidigt utgör regulatoriska RNA ~70% av genomet och erbjuder potential för RNA-baserade läkemedel. RNA-riktade läkemedel, inklusive budbärande RNA (mRNA), visar lovande resultat för att behandla olika sjukdomar. Första kliniska prövningar med miR-34a, en kort microRNA viktig i cancer, gav nedslående resultat med för många biverkningar, på grund av en bristfällig förståelse för microRNA-regleringsmekanismer. Samma problem som många siRNA läkemedel har idag, därför måste vi förstår mekanism bättre och göra det små RNA mer exakt.

Beskrivning

Vi har utvecklat en ny plattform som kombinerar det små RNA microRNAs och siRNAs, miRmics, för att rikta in sig på alla möjliga RNA i cancer. miRmics har en högre effektivitet och mindre "off-targets" som leder till mindre biverkningar, än nuvarande siRNA- eller mikroRNA-baserade läkemedel. miRmics är baserad på vår inlärd kunskap om strukturer och vi kommer i den här projekten konstruera miRmics mot olika onkogen, båda protein och RNA (t.ex. KRAS eller MALAT1). Eftersom effektiviteten hos miRmics är högre än klassiskt siRNA, kan miRmics ges i lägre koncentration, vilket ytterligare minskar off-target-effekterna.

Mål

I vart forskningen kommer vi att validera miRmics-plattformen för en bred palett av onkogener, både RNA och protein. Vi hoppas på lägre biverkningar genom att minimera off-targets och en högre effektivitet, tack vare lägre koncentrationer av miRmics som krävs. Om våra försök lyckas, kommer vi att ta dessa miRmics vidare till mer avancerade djurtester och in i kliniken. Dessutom kommer vi att kunna extrahera strukturella information för en många nya mikroRNA och miRmics, vilket möjliggör vidareutveckling av vår mekanistiska förståelse för mikroRNA-reglering, vilket sen kommer att förbättra miRmics och mi/siRNA-läkemedelsutveckling.