Flygare, Per Johan – Single-cell molecular studies of new therapies for Diamond-Blackfan Anemia reveal therapeutic mechanisms and pathogenic processes behind bone marrow failure and malignancy.

Bakgrund

Min forskargrupp har länge studerat den ärftliga blodsjukdomen Diamond-Blackfan Anemi (DBA). Patienter med sjukdomen har fel på gener som producerar komponenter till cellernas proteinfabriker (ribosomer). När proteinfrabrikerna slutar fungera så utlöses stressignaler som på kort sikt orsakar blodbrist, och på längre sikt benmärgssvikt och blodcancer. Nu skall vi ta reda på varför risken för cancer ökar när proteinfabriken inte fungerar genom att studera effekten av två läkemedelskandidater: 1. En molekyl som hämmar enzymet CDK8 reglerar av cellers genuttryck. 2. Genterapi som återställer proteinfrabriken i en del av benmärgens stamceller.

Beskrivning

Vi kommer att använda en metod som gör det möjligt att jämföra tusentals enskilda celler i benmärgen hos friska och DBA-patienter med och utan behandling. Med hjälp av matematisk analyser av resultaten ritas sedan en detaljerad karta som visar cellulära och molekylära skillnader mellan friska, sjuka och behandlade benmärgsceller. Genom att jämföra de kvarvarande sjuka cellerna med de korrigerade i samma benmärg går det att identifiera sjukdomens “akilleshäl”. I dessa celler kan vi sedan titta på förändringar i genuttryck för att förklara varför dessa celler är så beroende av en välfungerande proteinfabrik.

Mål

Genom att jämföra celltyp-specifika skillnader i genuttryck i behandlade jämfört med obehandlade patientceller kommer vi även att förklara varför en dåligt fungerande proteinfabrik leder till blodbrist och ökar risken för klonal tillväxt och leukemi. Vår förhoppning är att metoden leder till ökad säkerhet för en botande genterapibehandling av en premaligna blodsjukdomar och därmed blir en ny standard för klinisk monitorering och beskrivning av farmakologiska egenskaper hos liknande genterapiläkemedel.