Petzold, Katja – Cancer gate keeper miR-34a: Why structural biology in cells can give us better drugs

Bakgrund

Det mänskliga genomet kodar >1700 mikroRNA (miRNA), som reglerar åtminstone 30% av alla proteiner som uttrycks. Oreglerad miRNA har hittats i >50% av alla former av cancer och spelar därmed en central roll i utvecklingen av cancer. Att förstå miRNA funktion och struktur är därför avgörande för förståelsen av cancer reglering och i nästa stegen utvecklar mikroRNA baserande läkemedel. En stor problem i nuvarande struktur bestämmande metoder är att det är använd in förenklad miljö, vatten med liten salt. Vi vill studera mikroRNA struktur, reglering i levande cellar och utveckla läkemedel med detta metod.

Beskrivning

Vi använder kärnmagnetisk resonans (NMR) för att belysa miRNA​-mRNA interaktion i in vitro miljö och i levande cellar. Dessutom kommer vi att använda biofysiska metoder för att studera RNA, t.ex. EMSA, UV-smältning, fluorescensbaserade interaktionsstudier, för att undersöka strukturen av miR- 34a med olika mål RNA in vitro och i levande celler. Detta kommer att leda till en hypotes av vilken struktur som är aktiv med inriktning på ett specifikt mRNA under vissa miljö. Vi kommer att undersöka denna konformation med modifieringar på miR- 34a och testa denna strukturen, i samarbete, om deras funktion i celler och i möss (samarbete).

Mål

Eftersom strukturändring hos RNA kan kontrollera cancer utveckling avslöjar detta sannolikt en helt ny nivå för justering av miRNA​ aktivitet. Min forskning kommer att bidra till att förstå urvalsprocessen av miRNA som tillsynsmyndigheter i cancer och därför kommer att generera viktig information nödvändig för innovativ utveckling av miRNA verktyg för cancer och farmaceutisk forskning. Insikter dynamiken i basparning underlättar förutsäga andra miRNA-​mRNA komplex och deras rörelser. En miR​34a analog har testads i klinisk fas 1, men tyvärr hade det många sidoeffekter, för det är okänd hur miR​34a väljas sitt mål mRNA - frågan vi vill svara.