Solinas, Giovanni – Resolving the Role of Specific Phosphoinositide 3-kinases (PI3Ks) Isoforms in Metabolism-Insulin Loops Driving Tumor-Promotion

Bakgrund

Fosfoinositid-kinaser (PI3K) spelar en central roll i tillväxtfaktorer och insulinverkan. Aktivering av PI3K-signalering i cancer är ofta och driver cancertillväxt. Men vår förmåga att utnyttja denna väg i riktad cancerterapi är begränsad av negativa effekter på insulinverkan som driver metaboliska förändringar som ger tumörresistens till PI3K-hämning. Att kringgå hyperinsulinemi som drivs av PI3K-hämning tros vara nyckeln till att utnyttja den fulla potentialen för PI3K-riktad cancerterapi. Våra data indikerar att detta kan vara möjligt genom att hämma PI3K-isoformer som är viktiga för tumörtillväxt men inte är nödvändiga för insulinverkan.

Beskrivning

Vårt projekt syftar till att definiera PI3K-isoformer som driver tumörtillväxt och isoformer som förmedlar metabola effekter av insulin. Vi kommer att studera betydelsen av olika PI3K-isoformer i lever- och fettceller, särskilt hur de medierar metabola effekter av insulin på glukos- och lipidomsättning. Därtill kommer vi att undersöka rollen för olika PI3K-isoformer i celler drabbade av bröst- och levercancer. Prekliniska modeller och biopsier från patienter med olika nivåer av cirkulerande insulin kommer att användas.

Mål

Detta förslag kommer att leda till en ökad förståelse för vilken roll de olika PI3K-isoformer har i samspelet mellan metabol effekt och tumörtillväxt medierat av insulin, vilket är grundläggande för den fortsatta utvecklingen av PI3K-inriktad cancerterapi. Ny kunskap som framkommer i vårt forskningsprojekt kan snabbt komma till klinisk användning. Våra nya rön kan komma att göra PI3K-inriktade cancerterapier effektivare. Vidare kan vi som ett resultat av vår forskning se en optimering av studiedesign och stratifiering av patienter i kliniska prövningar med isoformspecifika PI3K-hämmare.