Targeting of epigenetic Polycomb repression to genes and its significance for cancer

Bakgrund

Alla celler i vår kropp bär på samma genetiska information. Förmågan att använda bara en viss del av all information är en förutsättning för att bilda celler med olika funktion. Tidigt i utvecklingen tas ett beslut att "slå på" en viss uppsättning av gener, ett ”genetiskt program” som därefter bibehålls i alla celler i en given vävnad, normalt sett för resten av ens liv. Särskilt viktigt är att de gener som inte ska användas i en viss celltyp förblir tystade. Detta sker genom epigenetiska mekanismer varav Polycomb-medierad repression är den viktigaste. Knappast förvånande är att en dysfunktionell Polycomb repression är kopplad till cancer.

Beskrivning

Vi kommer att använda genomiska tekniker för att konstruera en genom-vid karta över de DNA-element som leder Polycomb-proteiner till rätt gener. Med hjälp av denna karta kommer vi att härleda regler för hur Polycomb "känner igen" dessa gener och identifiera "hjälparproteiner” som behövs för processen. Vi kommer även att använda genmodifierade möss för att undersöka hur förändringar av ett specifikt DNA-element, involverat i Polycomb-rekrytering, påverkar funktionen av onkogenen Cyclin D2. Med detta experiment undersöker vi sambandet mellan icke fungerande rekrytering av Polycomb, överuttryck av Cyclin D2 och okontrollerad celltillväxt.

Mål

Vi förväntar oss att upptäcka nya element som leder Polycomb-proteiner till onkogener och tumörsuppressor-gener. Mutationer i dessa element kan lätt identifieras genom DNA-sekvensering av tumörprover och senare användes som biomarkörer. Genom att identifiera "hjälparproteiner" som är involverade i rekrytering av Polycomb-proteiner kommer vi att lägga grunden för design av små molekyler eller genredigeringsmetoder som kan korrigera en felaktig epigenetisk repression av tumörsuppressor-gener. Slutligen hoppas vi kunna förstå varför i vissa cancerformer Polycomb fungerar som tumörsuppressorer medan de i andra är onkogener.