ibanez, Carlos – Preclinical and translational studies of lead compound Np75-4A22 in melanoma metastasis and glioblastoma growth and invasion

Bakgrund

Genom att screena ett bibliotek med över 8 000 läkemedelsliknande små molekyler med en analys baserad på transmembrandomänen av p75NTR-receptorn identifierade vi en ny molekyl som kan hämma p75NTR-medierad migration av A875 humana melanomceller. Med hjälp av medicinsk kemi identifierades ett mer potent derivat kallat Np75-4A22 som blockerar NGF-medierad melanomcellmotilitet och invasion vid submikromolära koncentrationer utan att inducera celldöd. Prekliniska tester av Np75-4A22 visade hög oral biotillgänglighet, låg toxicitet och signifikant hämning av melanomlungtransplantation i en musmodell

Beskrivning

Efter att nyligen ha demonstrerat effektiviteten av Np75-4A22 för att minska spridningen av cirkulerande humana melanomceller och deras lungtransplantation i en xenograft-musmodell, kommer vårt nästa mål att vara bedömningen av denna molekyl förmåga att förhindra melanomlungmetastaser från en avlägsen primär tumörställe. Förutom melanom har en stor mängd bevis visat att p75NTR också spelar framträdande roller i tillväxten och invasionen av glioblastom (GBM) i hjärnan. Därmed, presenterar vi i det andra syftet med ansökan omfattande in vitro- och in vivo-studier för att undersöka effekterna av Np75-4A22 i GBM-celler och tumörer.

Mål

Detta projekt syftar till att karakterisera och validera en ny pyrazinmolekyl som upptäckts av vårt team, kallad Np75-4A22, för behandling av två av de dödligaste cancerformerna hos människor, nämligen metastaserande melanom och malignt glioblastom. Om Np75-4A22 skulle visa sig vara säker och effektiv i djurmodeller av dessa cancerformer, skulle den vara redo att gå in i kliniska prövningar på människor. Vi skulle därför hävda att cancerrelevansen av denna forskning är hög.