Foukakis, Theodoros – Unravelling the mechanisms of resistance to antibody-drug conjugates in breast cancer

Bakgrund

Antikroppsläkemedelskonjugat (ADC) är en ny typ av medicinsk behandling mot cancer som kombinerar en målriktad antikropp och en cytostatika i samma molekyl. ADC har visat lovande resultat vid behandling av spridd bröstcancer, i synnerhet av den HER2 positiva subtypen. HER2 positiv bröstcancer behandlas rutinmässigt före operationen, med s k neoadjuvant terapi (NAT). Fördelen med NAT är att behandlingseffekten kan bedömas i ett tidigt skede och man har möjlighet att byta behandling, alternativt ge ytterligare behandling efter operationen, beroende på tumörsvar. ADC används dock inte som NAT och både kliniska och translationella studier behövs

Beskrivning

Vi kommer att studera två ADC mot HER2 positiv bröstcancer som har jämförts mot standard NAT (med cytostatika i kombination med antikroppar riktade mot HER2) inom våra akademiska kliniska studier: första generationens ADC trastuzumab emtansine (T-DM1) samt den nyare molekyl trastuzumab deruxtecan (T-DXd). Vi kommer att använda molekylära metoder för att analysera tumörens RNA, DNA och protein före och under behandlingen. RNA och DNA av enskilda tumörceller kommer att analyseras (s k singelcells sekvensering) och kombinera dessa med metoder som unddrsöker tumörcellerna "på plats", sk in situ sekvensering och bildanalys (digital patologi).

Mål

Genom en bättre förståelse av tumörbiologin och läkemedlens verkningsmekanismer hoppas vi kunna identifiera biologiskt relevanta och kliniskt användbara prediktiva markörer. Kombination av informationen från samtliga analysmetoder med hjälp av maskininlärning kommer att leda till ett kliniskt användbart verktyg för att på individnivå kunna erbjuda en skräddarsydd NAT till patienter med HER2 positiv bröstcancer. Den detaljerade kartläggningen av mekanismerna som orsakar resistens till T-DM1 och T-DXd kommer att hjälpa oss identifiera patienter som inte lämpar sig till behandling med ADC men även designa framtida kombinationsbehandlingar.