Scheding, Stefan – Investigating the mechanisms of fibrosis development in myeloproliferative neoplasms using MF xenotransplantation models and patient material - towards novel therapies targeting specific fibrosis-driving pathways

Bakgrund

Myeloproliferativa sjukdomar (MPN) är kroniska blodcancersjukdomar och innefattar polycytemia vera (PV), essentiell trombocytemi (ET) och primär myelofibros (PMF). PMF kännetecknas av en kraftig ökning av bindväv i benmärgsrummet (s.k. fibros) som tränger ut de blodbildande benmärgscellerna. Dessutom kan även PV och ET leda till fibros med dyster prognos. Orsakerna till utveckling av benmärgsfibros har hittills inte blivit grundligt undersökta. Vi kommer därför att använda ett humaniserad fibros-transplantationsmodell i möss för att undersöka fibrosutveckling vid MPN i syfte att identifiera nya behandlingsvägar.

Beskrivning

Vi avser att använda humana bindvävsceller (stromaceller) och transplantation av genmodifierade blodbildande stamceller (HSC) för att genera fibrotisk benmärg i möss (s.k. MF ossikel modell). Fibrosutveckling och effekten av myelofibros på övriga benmärgsceller kommer att karakteriseras i detalj med modernaste metoder. Mekanismerna bakom fibrosbildningen kommer att undersökas genom genetisk modifiering av fibrostillväxtfaktorer och deras receptorer. Våra fynd kommer även att bekräftas på patientmaterial.

Mål

Vi förväntar oss att de resultat som framkommer ur projektet väsentligt kan bidra till ökad förståelse av patofysiologin som ligger bakom utveckling av fibros vid MPN och av interaktioner mellan olika benmärgsceller och bindvävsceller i sjukdomsdrabbad benmärg. Härmed möjliggörs utvecklingen av nya terapeutiska strategier, riktade inte enbart mot blodbildande MPN-stamceller utan även inneboende defekter i cell-signalering mellan bindvävsceller och övriga celler i benmärgen.