Chabes, Andrei – Treatment of cancers by altering dNTP pools

Bakgrund

Cancerceller har en mängd mutationer i sitt DNA. Dessa mutationer kan ge förändringar (neoepitoper) på ytan av cancercellerna vilket aktiverar immunförsvaret till att angripa och döda cancercellerna. Cancerceller som har en hög mutationsfrekvens får fler neoepitoper vilket ökar chanserna för att immunsystemet ska aktiveras och döda av cancercellerna. Därför kan en ökad mutationsfrekvens i cancercellerna förbättra prognosen för en lyckad immunoterapeutisk behandling. Vi vet att en förändrad dNTP-pool kan medföra en ökad mutationsfrekvens och vill utnyttja detta vid cancerbehandling.

Beskrivning

Vi vill utveckla en cancerterapi baserad på deoxynukleosider. Deoxynukleosider är i sig ofarliga och finns naturligt i våra celler där de används till att göra dNTP. Mängden dNTP i cellerna är noggrant reglerad och en rad system åtgärdar de problem som uppstår om dNTP-poolen förändras. I cancerceller är oftast flera av dessa system förstörda. Därför kan behandling med deoxynukleosider, med en förändrad dNTP-pool som följd, vara förödande för cancerceller men inte för friska celler. Vi kommer behandla tumörer med deoxynukleosider för att identifiera förhållanden som pga. en skadlig dNTP-pool specifikt slår ut cancercellerna.

Mål

Behandling med cytostatika slår hårt mot alla delande celler i kroppen, inte bara cancerceller. Men genom att utnyttja cancercellers inneboende svagheter när de kommer till obalanserade dNTP-pooler hoppas vi kunna specifikt slå mot endast cancercellerna. Behandlingen baseras på deoxynukleosider. Beroende på vilken inneboende cancercellssvaghet vi utnyttjar, kommer detta medföra att cancercellerna antingen dör på grund av för höga dNTP-pooler, en förödande mutationsfrekvens, eller en ökad mängd neoepitoper med immunsystemsinducerad avdödning som följd. Samtidigt kan friska celler hantera behandlingen med deoxynukleosider utan att dö.