Vincent, Clara Theresa – RNA Polymerase I and specialised ribosomes fueling tumor cell plasticity in metastatic disease

Bakgrund

Patienter som diagnostiseras med metastaserad sjukdom har en dålig prognos, med en 10-års överlevnad på endast 5-10%. Idag finns det inga läkemedel för behandling metastatisk sjukdom. För att kunna utveckla nya cancerbehandlingar behöver vi en grundlig förståelse av den metastatiska processen. Det första kritiska steget i metastaseringsprocessen är när en tumörcell förvärvar pro-migratoriska egenskaper genom ett cellidentitsbyte också känt som epitelial till mesenkymal transition (EMT). Celler som genomgått EMT delar sig långsamt och har istället ökad rörlighet och invasiva egenskaper, vilket möjliggör att cellerna sedan kan metastasera.

Beskrivning

Vår forskargrupp har lyckats identifiera en viktig och helt ny aspekt av EMT/cell plasticitets cellfysiologi. Celler som genomgår EMT inducerad Pol I-medierad rDNA transkription för att tillgodose detta cell identitetsbyte samtidigt som cellproliferation är nedreglerad. Det vill säga våra studier visar att det behövs nya ribosomer och ett specifikt translationsprogram för att kunna genomgå detta cellidentitetsbyte, så kallad reprogrammering. Medan rollen av Pol I betydelse för cancercellers tillväxt är väl dokumenterad är vår forskningsgrupp den första att dokumentera dess betydelse för cellidentitetsbyte såsom EMT och metastatisk sjukdom

Mål

Vår hypotes är att inducerad Pol I aktivitet spelar en kritisk roll under tumörprogression både under tillväxtfasen då tumören delar sig och expanderar i massa, men också när tumören byter cellidentitet och blir mer aggressiv och invasiv för att sedan sprida sig till sekundära organ. Därför sätter vi Pol I reglering och nya och specialiserade ribosomer som centrala spelare för cellidentitet/plasticitet vid tumör och metastasuppkomst. Genom att specifikt hämma Pol I aktivitet och tillverkning av 'specialiserade ribosomer' menar vi att detta representerar helt nya terapeutisk måltavlor för behandling av aggressiv bröstcancer.