Hansén Nord, Karolin – Ökat uttryck av cancergener som en direkt följd av kromosomskador

Bakgrund

Komplexa och heterogena kromosomförändringar i cancer är kopplade till så kallad genetisk instabilitet. Det kännetecknas av en arvsmassa i ständig förändring och är ett vanligt fenomen i många cancerformer, i synnerhet bland tumörer med aggressivt förlopp och dålig prognos. Detta är en paradox. I varje celldelning riskerar nämligen en genetiskt instabil cancercell att förlora gener som är nödvändiga för cellens fortbestånd. Genetisk instabilitet borde därför hämma cancercellers överlevnad och dess konkurrensfördel är fortfarande en gåta.

Beskrivning

Genetisk instabilitet är ofta kopplat till förlust av genen TP53. Vi har valt att studera detta fenomen i osteosarkom. Denna sjukdom uppträder främst hos barn och unga vuxna, till skillnad från de flesta genetiskt instabila cancerformer som vanligen drabbar äldre. De unga patienterna med osteosarkom har inte levt det långa liv som anses nödvändigt för att ansamla stora mängder kromosomskador. Här finns alltså viktiga ledtrådar till att förstå paradoxen kring genetisk instabilitet. Hur är det möjligt för en cancercell att på kort tid ansamla extremt många kromosomförändringar och varför är detta en fördel för cancercellen?

Mål

Våra preliminära data visar att osteosarkom, främst hos de allra yngsta patienterna, utnyttjat förlusten av TP53-genen på ett tidigare okänt sätt. Förutom att förstöra genens möjlighet att hindra tumörutveckling så har cancercellerna bevarat de regulatoriska delarna som normalt styr uttrycket av TP53. Dessa reglerande element har flyttats till andra delar av arvsmassan där de i stället inducerar uttrycket av gener som driver fram tillväxt och överlevad. Denna tidigare ej påvisade mekanism planerar vi nu att studera vidare för att på lång sikt kunna utveckla nya behandlingsstrategier för svårbotad cancer.