Staaf, Johan Martin – Investing molecular mechanisms that link DNA repair deficiency and immune response in breast cancer

Bakgrund

Bröstcancer är den vanligaste cancersjukdomen hos kvinnor, med kraftigt förbättrad överlevnad idag jämfört med 20-30 år sedan. Men för specifika subgrupper av bröstcancer är prognosen inte lika ljus. En sådan subgrupp är s.k. trippelnegativ bröstcancer (TNBC) vilken är negativ för de idag vanliga behandlingsprediktiva markörerna (tumörerna är hormonreceptor och ERBB2/HER2-negativa). För dessa patienter finns det idag inga etablerade målstyrda terapier utan enbart kemoterapi. TNBC karakteriseras av DNA reparationsdefekter och kraftigt förändrade genom, vilket paradoxalt medför prognostiskt gynnsam immunrespons i vissa men inte alla patienter.

Beskrivning

Vi avser att studera interaktionen mellan tumörförändringar orsakade av DNA reparationsdefekter och det tumörmikromiljö svar det orsakar i form av ex immunrespons. Vi gör dessa analyser i en svensk populationsbaserad patientkohort med kompletta kliniska data vilket tillåter korrelation även gentemot sjukdomsfri överlevnad. Projektets delmål är att karakterisera tumörförändringar och förändringar i tumörmikromiljön i TNBC och ER+/HER2- sjukdom i detalj på global DNA, RNA, epigenetisk, och proteinnivå, men även på detaljnivå via olika in situ metoder som kan karakterisera proportioner, mönster och uttryck av markörer för olika immuncelltyper.

Mål

Förståelse samt nya markörer för skador i DNA reparationsmaskineriet kan visa sig vara värdefulla kliniska markörer för en mer individanpassad behandling av kvinnor med TNBC. Här tror vi att interaktionen mellan somatiska förändringar och tumörmikromiljön är aav avgörande betydelse. På samma sätt vill vi analysera aggressiv ER+/HER2- sjukdom, för att undersöka om vi kan förbättra prognostiken av patienter med olika DNA reparationsdefekter. Det sammantagna målet med projektet är att definiera nya markörer/signaturer/mekanismer som vi kan omsätta till de facto behandlingsprediktioner som kan testas i framtida kliniska studier.