Johansson, Erik Thure Martin – Cancer - relaterade förändringar hos DNA Polymerase epsilon och genominstabilitet

Bakgrund

Lägger man ut allt DNA som finns i vår kropp når DNA:t mer än 50.000 ggr tur och retur jorden-månen. Hälften av detta DNA byggs samman av DNA polymeras epsilon och misstag som görs korrigeras till 99% av mismatch repair systemet. Eftersom inte alla misstag korrigeras ackumuleras mutationer över tid och kan leda till cancer. Fungerar inte mismatch repair systemet får man tjocktarmscancer innan man fyller 40 år. Rapporter från helgenomsekvenseringsprojekt har visat att det även finns en koppling mellan funktionen hos DNA polymeras epsilon och sporadisk samt ärftlig tjocktarmscancer.

Beskrivning

Med hjälp av röntgenkristallografi löste vi den första strukturen på den katalytiska domänen hos DNA polymeras epsilon. Vi vill nu i detalj studera hur DNA polymeras epsilon bygger DNA med hög nogrannhet i olika biokemiska försök. Vi vill till exempel identifiera aminosyror som är viktiga för flytten av DNA-änden mellan polymeras-siten och exonukleas-siten. Polymeras-siten bygger DNA och exonukleas-siten korrekturläser DNA:t. Både selektionen av korrekt byggsten i polymeras siten och exonukleas aktiviteten är avgörande för nogrannheten med vilken DNA polymeras epsilon bygger DNA.

Mål

I detta projekt kommer vi att kunna få klarhet i om mutationer som redan hittats i DNA polymeras epsilon i sporadisk cancer eller hos familjer med ärftlig cancer faktiskt påverkar nogrannheten med vilken DNA polymeras epsilon bygger DNA. Våra funktionella studier av hur DNA polymeras epsilon bygger DNA kommer att ge en ökad möjlighet att i framtiden avgöra ifall en mutation funnen i DNA polymeras epsilon i en cancercell bidrar till cancercellens egenskaper och om förändringen i DNA polymeras epsilon bidragit till att cancercellen bildats.