Scheding, Stefan – A xenotransplantation model of fibrosis in myeloproliferative neoplasms to develop novel therapies targeting specific fibrosis-driving pathways

Bakgrund

Myeloproliferativa sjukdomar (MPN) är kroniska blodcancersjukdomar och innefattar polycytemia vera (PV), essentiell trombocytemi (ET) och primär myelofibros (PMF). PMF kännetecknas av en kraftig ökning av bindväv i benmärgsrummet (s.k. fibros) som tränger ut de blodbildande benmärgscellerna. Dessutom kan även PV och ET leda till fibros med dyster prognos. Orsakerna till utveckling av benmärgsfibros har hittills inte blivit grundligt undersökta. Vi kommer därför att utveckla en humaniserad fibros-transplantationsmodell i möss för att undersöka fibrosutveckling vid MPN i syfte att identifiera nya behandlingsvägar.

Beskrivning

Vi avser att använda humana bindvävsceller (stromaceller) och transplantation av blodbildande stamceller (HSC) för att genera human benmärg i möss (s.k. humant ossikel modell). Genom transplantation av genetisk modifierade, maligna MPN-HSC kommer fibrosutveckling sättas igång. Fibrosutveckling och effekten av fibros på övriga benmärgsceller kommer att karakteriseras i detalj med modernaste metoder. Vidare kommer vi att modifiera produktionen av fibrostillväxtfaktorer och deras receptorer i utvalda celltyper genom genetisk manipulation. Slutligen kommer vi att bekräfta våra fynd på patientmaterial.

Mål

Vi förväntar oss att de resultat som framkommer ur projektet väsentligt kan bidra till ökad förståelse av patofysiologin som ligger bakom utveckling av fibros vid MPN och av interaktioner mellan olika benmärgsceller och bindvävsceller i sjukdomsdrabbad benmärg. Härmed möjliggörs utvecklingen av nya terapeutiska strategier, riktade inte enbart mot blodbildande MPN-stamceller utan även inneboende defekter i cell-signalering mellan bindvävsceller och övriga celler i benmärgen.