Lindkvist, Karin Berit – Targeting chemo-induced metabolic reprogramming in acute myeloid leukemia

Bakgrund

Akut myeloid leukemi (AML) är den vanligaste formen av leukemi hos vuxna, och den näst vanligaste bland barn. Trots införande av nya läkemedel förblir de totala överlevnaden låg, cirka 20% (vuxna) och 65% (barn). AML-patienter får vanligtvis en ”7 + 3” induktionsterapi, som kombinerar cytostatikan cytarabin med doxorubicin. Trots att de flesta AML-patienter initialt svarar bra på indukationsterapin, får ungefär hälften av de patienter som först svarade på behandlingen åtrekommande sjukdom, och så småningom dö. Således är cytostatika resistens för närvarande den viktigaste kliniska utmaningen vid behandling av patienter med AML.

Beskrivning

Metabolisk aktivitet i normala celler förlitar sig främst på oxidativ fosforylering för att generera ATP. Men redan i början av 1900-talet observerade man att glykolysens aktivitet var ökad i tumörer, sk. Warburg-effekten. Detta stämmer även för AML då en glukosmetabolisk signatur har beskrivits för AML-patienter. Dessutom är överlevanden sämre för patienter med fetma, och fett bryts ner via oxidativ fosforylering. Detta antyder därmed att AML-celler kan utföra två typer av metabolisk omprogrammering för att överleva behandlingen, antingen ökad glykolys och/eller ökad oxidativ fosforylering, men vad dikterar vilken väg cellerna tar?

Mål

Vårt mål är att undersöka om cytostatikan bidrar till metabolisk omprogrammering av leukemiceller. Vår hypotes är att de två mest använda cytostatika för AML-patienter (Ara-C och doxorubicin) har två separata konsekvenser, där Ara-C inducerar uttryck av CD36 (protein som kan ta upp lipider) och därmed ger en ökad oxidativ fosforylering, medan doxorubicin inducerar uttrycket av GLUT1 (protein som kan ta upp glukos) och därmed en ökad glykolys. Vi avser att utveckla blockerare av den metabola omprogrammeringen, och behandla i kombination med cytostatika för att undvika cytostatika resistens i AML.