Yu, Di – Finetune tonic signaling to improve CAR-T cell effects for solid tumor

Bakgrund

Chimeric antigen receptor (CAR)-T-celler är en revolutionerande cancerbehandling som har visat anmärkningsvärd framgång mot blodcancer som leukemi och lymfom. Deras effektivitet vid behandling av solida tumörer, såsom glioblastom, har dock varit begränsad. En av utmaningarna är den CAR-molekylförmedlade toniska signaleringen, som är spontan T-cellsaktivering utan antigenstimulering. Medan tonisk signalering generellt anses leda till CAR-T-cellutmattning och minskad effekt, tyder nyare data på att en måttlig nivå av tonisk signalering faktiskt kan förbättra den terapeutiska effekten av CAR-T-celler mot solida tumörer.

Beskrivning

Vi kommer att använda glioblastom som modell och våra tidigare utvecklade IL13Ra2-targeting CARs. Vi kommer att introducera mutationer i CAR-designen, byta ut signaleringsdomänen och skapa nya CAR med olika toniska signalnivåer och jämföra deras terapeutiska effekt, både in vitro och in vivo. För att generalisera konceptet kommer liknande experiment att utföras på CD19 CARs och undersöka hur alternativ tonisk signalering påverkar den terapeutiska effekten. Dessa data kommer att leda oss att designa optimal CAR med förbättrad effektivitet. Detta kan också rädda andra bilar som misslyckades i klinisk prövning mot solid tumör.

Mål

Det övergripande målet för detta projekt är att förbättra effektiviteten av CAR-T-cellterapi för solida tumörer genom att optimera tonisk signalering. Specifikt syftar projektet till att: 1. Förstå hur olika komponenter i CARs påverkar tonisk signalering. 2. Bestäm den optimala nivån av tonisk signalering för terapeutisk effekt. 3. Utveckla optimerade CAR-designer som kan utvärderas i kliniska prövningar.