Rendo Manzur, Veronica Jose – Targeting resistance mechanisms to p53 reactivation in high-grade glioma

Bakgrund

Höggradiga gliom, varav glioblastom är den vanligaste tumörtypen, är hjärntumörer med hög dödlighet som kan drabba personer i alla åldrar. I dag behandlas dessa patienter med kirurgi, cellgifter och strålning. Trots denna tuffa behandling med omfattande biverkningar är det få som blir botade, därför finns det ett stort behov av precisionsmedicin. Vi har testat en ny generation av inhibitorer mot MDM2 på glioblastom patienter och sett att dessa kan ta sig in i hjärnan och ha effekt på tumören, dock inte tillräckligt för att hindra dess tillväxt. Nu vill vi förstå varför patienter inte svarar på behandlingen och hur vi kan förbättra den.

Beskrivning

I detta projekt vill vi förstå varför patienter med glioblastom inte svarar på behandling med MDM2 inhibitorer. Först kommer vi att använda en teknologi för att molekylärt märka varje tumörcell med en unik DNA streckkod och parallellt sekvensera individuella cellers genuttryck före och efter behandling med MDM2 inhibitorer. Vi kommer att kartlägga vilka cellulära program och processer som cellerna aktiverar för att tolerera dessa läkemedel. Därefter kommer vi att testa kombinationer av MDM2 inhibitorer med läkemedel mot de program och processer som leder till resistans för att hitta nya, effektivare strategier för behandling av hjärntumörer.

Mål

Jag vill bidra till att utveckla den första målinriktade behandlingen för patienter med glioblastom. Jag hoppas att min forskning kan hitta sätt att optimera molekyler (till exempel MDM2 och PPM1D-hämmare) utformade för att orsaka celldöd genom att återaktivera TP53-funktionen, och visa hur vi kan använda dem i kombination med andra läkemedel för behandlingen av hjärntumören. Att förstå vilka egenskaper som gör tumörer känsliga för behandling och hur dessa kan förändras över tid för att göra cancerceller resistenta mot behandling är avgörande om vi vill förbättra patienternas överlevnad.