Carlsson, Jens Gustaf – Ultra-rapid lead generation for anticancer drug discovery: Structure-based design of DNA glycosylase inhibitors

Bakgrund

Nyligen har en grupp enzymer (DNA-glykosylaser) identifierats som ett nytt mål för utveckling av läkemedel mot cancer. SMUG1 och UNG ingår i det molekylära maskineri som hjälper till att reparera cellens arvsmassa om den har skadats. Eftersom den typ av skada som enzymerna reparerar är vanlig i cancerceller, så kan de bidra till spridning av cancer. Om DNA-glykosylasernas aktivitet istället kan hämmas med ett läkemedel, så skulle man kunna förhindra cancerns spridning. För att uppnå detta mål så kommer vi att kombinera datorsimuleringar och biologiska experiment på ett sätt som gör det möjligt att mycket snabbt identifiera effektiva hämmare.

Beskrivning

Hämmare av DNA-glykosylaser kan utvecklas till läkemedel mot flera typer av cancer. För att identifiera nya hämmare, så kommer vi att använda datorberäkningar för att söka i enorma bibliotek med molekyler och identifiera de som kan binda till enzymet. Vi kommer också att vidareutveckla lovande hämmare som vi redan har identifierat. För att de ska kunna bli läkemedel måste vi förbättra deras egenskaper och vi kommer använda molekylära simuleringar för att förutsäga hur molekylerna ska modifieras. De molekyler som är mest lovande enligt modellerna tillverkas och testas sedan i experiment för att utvärdera om de kan hämma enzymets aktivitet.

Mål

Vårt främsta mål med projektet är att utveckla potenta hämmare av enzymerna SMUG1 och UNG och visa att de kan bromsa cancer i celler. Enzymhämmarna blir också viktiga verktyg för att förstå vilka roller som DNA-glykosylaser spelar i DNA-reparation och i utvecklingen av cancer. Molekylerna som vi designar kommer att vara lovande startpunkter för nya läkemedel, och vår vision är att utveckla effektiva behandlingar mot cancer. Vi kommer också att utveckla tekniker för att göra processen att identifiera hämmare till proteiner mer effektiv. Våra nya metoder kan effektivisera den kostnadskrävande processen att ta fram läkemedel mot cancer.