Deindl, Sebastian – Mechanistic dissection of mismatch repair fidelity across DNA sequence and chromatin contexts in cancer

Bakgrund

Mismatchreparation (MMR) är cellens eget korrektursystem som lagar fel som uppstår när DNA kopieras. Nyckelspelaren MutS patrullerar DNA och letar efter felparade baser, så kallade mismatchar. När ett fel hittas, förändras MutS och drar igång en reparationskedja som klipper bort felet och bygger om DNA-strängen. Trots att MutS kan känna igen alla typer av mismatchar, varierar hur effektivt felet lagas beroende både på vilken typ av fel det är och exakt var i DNA-sekvensen det sitter.

Beskrivning

Trots att MMR är nära kopplat till cancer vet vi fortfarande lite om hur reparationen påverkas av DNA-sekvensen. Det är oklart hur DNA:ts form och styvhet påverkar MutS förmåga att hitta och laga fel. Vi vet inte heller hur cancerrelaterade mutationer i olika reparationsproteiner stör processen. Dessutom är det fortfarande nästan okänt hur DNA-packningen i kromatin påverkar reparationen. För att förstå varför vissa mutationer får fäste i genomet måste vi förstå dessa grundläggande mekanismer bättre.

Mål

Vi använder avancerade tekniker för att se hur DNA-reparation går till på molekylnivå. Med vår MUSCLE-metod (Science 2024) kan vi följa hur MutS känner igen fel i DNA:t, böjer det och sätter igång reparation. I Mål I studerar vi ett bakteriellt MutS för att förstå hur olika fel och DNA-sekvenser påverkar processen. I Mål II går vi vidare till människans reparationssystem, inklusive cancerkopplade MutS-varianter och DNA packat i kromatin. Målet är att förstå varför reparation ibland misslyckas och hur det kan kopplas till cancer.