Marcia, Marco – Engineering a long non-coding RNA to suppress glioma

Bakgrund

Vårt projekt utforskar en radikalt ny idé för att övervinna toxiciteten hos cancerterapier, som för närvarande är inriktade på allestädes närvarande transkriptionsfaktorer med liten vävnadsspecificitet, vilket vanligtvis resulterar i akut toxicitet. Vi har nyligen identifierat ett tumörhämmande RNA kraftigt nedreglerat i hjärntumörer. Här vill vi belysa exakt den molekylära verkningsmekanismen för detta RNA, för att sedan använda det i oöverträffade RNA-riktade cancerterapier, som förhoppningsvis kommer att vara mycket mer selektiva och minska toxiciteten av nuvarande behandlingar.

Beskrivning

Vi kommer specifikt att karakterisera ett mänskligt RNA som kallas MEG3, som undertrycker tumörer i hjärnan (gliom), lungor (NSCLC) och endokrina körtlar (hypofysadenom). Dessa tumörer är dödliga, associerade med dålig prognos och mottagliga för återfall, och kan endast behandlas med invasiva operationer eller aggressiva kemoterapier. Genom att "fotografera" MEG3-strukturen och funktionen vid nukleotidupplösning i hjärncancerceller och genom att identifiera småmolekylära modulatorer av MEG3, kommer vi att tillhandahålla nya outforskade sätt att undertrycka hjärntumörer, med högre specificitet och lägre systemiska biverkningar.

Mål

Vi vill fånga grundläggande molekylära mekanismer för tumörundertryckning, genom att studera hur RNA stimulerar vildtypstranskriptionsfaktor p53 och reaktiverar p53-mutanter. Vår studie kommer att lägga grunden för att förstå mekanismen för p53-stimulering/reaktivering av RNA med oöverträffad atomär precision. Dessa resultat kommer att göra det möjligt för oss att ingripa med helt nya RNA-riktade tillvägagångssätt som använder strukturbaserad mutagenes och eller RNA-inriktade små molekylmodulatorer för att potentiera tumörundertryckning. Denna kunskap kommer att fungera som ledtrådar för nya anticancerläkemedelsdesign.