Almqvist, Klas Fredrik – Disarming Fusobacterium nucleatum: Development of FadA Inhibitors to Enhance Immunotherapy and Reduce Tumor Burden in Colorectal Cancer

Bakgrund

Prof. Yiping Han vid Columbia University är expert på värd-patogeninteraktioner och upptäckte det amyloidlika proteinet FadA hos Fusobacterium. Vi inledde ett samarbete för att testa våra unika 2-pyridoner mot FadA, med hypotesen att proteinet FadA ökar bakteriens förmåga att binda till och invadera cancerceller vid kolorektal cancer. Resultaten visade tydlig effekt till och med i en in vivo modell där mössens livslängd fördubblades om immunterapi kombinerades med vår upptäckta FadA inhibitor. Dessa resultat bygger upp denna ansökan och motiverar fortsatt utveckling av dessa substanser för förbättrad behandling av kolorektal cancer.

Beskrivning

Tjock- och ändtarmscancer (kolorektal cancer, CRC) är den tredje vanligaste cancerformen i Sverige. Forskning har visat att vissa bakterier som normalt finns i tarmen kan påverka hur denna cancer utvecklas. En av dessa bakterier, Fusobacterium nucleatum, producerar ett protein som kallas FadA, vilket visat sig kunna bidra till tumörtillväxt och påverka immunterapi negativt. Våra försök på möss med CRC visar att behandling med FadA inhibitorer som vi utvecklat minskar tumörstorleken. Ännu mer lovande är att när vi kombinerar vår behandling med immunterapi (anti-PD-1), så fördubblas överlevnadstiden jämfört med immunterapi ensam.

Mål

Målet är att syntetisera ett större bibliotek av dessa nya FadA inhibitorer för att generera fördjupad förståelse om struktur aktivitetssamband. Baserat på denna kunskap vill vi vidareutveckla en helt ny substansklass för en ny, skonsam behandlingsstrategi för kolorektal cancer. Vi vill också med hjälp av specialdesignade analoger studera interaktionerna med FadA i detalj och öka förståelsen hur nya förbättrade FadA inhibitorer kan utvecklas.