Schwartz, Yuri – Unravelling the molecular mechanisms of MLL1-driven leukaemia

Bakgrund

Kromosomala omarrangemang av MLL1-genen finns i många akuta leukemier och är dominerande (>70%) vid akut lymfoblastisk leukemi hos spädbarn. Medan de flesta leukemi idag kan botas, har de som bär MLL1-omläggningar en dyster prognos och saknar effektiva behandlingsalternativ. De flesta MLL1 omarrangemang är balanserade translokationer som producerar två nya fusionsproteiner som består av de N- och C-terminala delarna av MLL1. Trots omfattande forskning under de senaste tre decennierna förblir molekylära mekanismer som länkar MLL1 till onkogen transformation svårfångade.

Beskrivning

Ovanligt för cancer har akut leukemi med MLL1 omarrangemang anmärkningsvärt få samverkande mutationer. Detta indikerar att fusionsproteinerna som produceras av omarrangemang driver den onkogena transformationen och att förståelse av deras molekylära biologi är nyckeln för utvecklingen av effektiv behandling. För att uppnå detta kommer vi att använda vår expertis inom epigenetik och vår kompetens inom genomik och genomredigering för att testa om MLL1 normalt verkar för att förhindra förtryck av utvecklingsgener. Vi antar att MLL1 åstadkommer detta genom att metylera lysiner på proteiner, som vi kommer att identifiera.

Mål

Vi strävar efter att upptäcka hur de trunkerade MLL1-proteinerna förändrar cellidentiteten hos hematopoetiska prekursorceller och orsakar akut leukemi. Upptäckten av biologiskt relevanta metyleringssubstrat för MLL1 kan fungera som en startpunkt för rationell design av hämmare, vilket erbjuder utsikter till radikalt nya behandlingar för MLL1-omarrangerad leukemi. Vårt mål är att förvandla denna typ av leukemi från en dödlig sjukdom till en som kan botas.