Lindberg, Eva Susanne – Disease mechanisms and molecularly targeted treatment in myelodysplastic syndromes

Bakgrund

Vårt övergripande mål är att förbättra behandlingsmöjligheter och prognos för patienter med myelodysplastiskt syndrom (MDS). MDS är en molekylärt och biologiskt heterogen blodcancer med dålig prognos. Vår forskning har avsevärt förbättrat molekylär riskklassificering, prognos och val av behandling. Tyvärr har få stora behandlingsgenombrott skett under de senaste åren, vilket beror på att MDS utgår från de hemopoietiska stamcellerna och endast kan botas genom allogen stamcellstransplantation. Vi har under många år etablerat en stor kliniskt och molekylärt annoterad databas och biobank som på ett avgörande sätt bidragit till utvecklingen.

Beskrivning

1. 250 patienter (10%) i databasen utvecklade MDS efter tidigare cancerterapi, sk tMN. Kombinerat med 150 fall från Gustave Roussy, Paris, samlar vi full klinisk information, panelsekvensering, och exakta doser för tidigare cancerbehandling. 50 pat kommer att genomgå helgenomsekvensering för att kartlägga "molekylär ärrbildning". 2. Har fokus på MDS med ringsideroblaster (RS) och mutationer i splicefaktorn SF3B1. Vi undersöker orsaker till att muterade HSC "vinner" över friska HSC i benmärgen och testar hypotesen att detta beror på utsöndring av GDF-15, vilket fr a hämmar friska HSC, samt att GDF-15 hämning minskar klonal expansion.

Mål

1. Målet är att förstå hur tMN utvecklas under cancerbehandling och vilka riskfaktorer som finns initialt respektive uppstår under behandling. Hypotesen är att detta framför allt kan påverka val av andra och tredjelinjesbehandling och därmed minska risken för tMN. 2. Vi har visat att MDS-RS utvecklas under decennier och att dominans av SF3B1 muterade HSC korrelerar med transfusionsbehov. Vi tror att en viktigt orsak till denna expansion är att muterade celler producerar GDF-15. Vår hypotes är att direkt eller indirekt hämning av GDF-15 kan hämma expansion av muterade HSC och därigenom skydda friska HSC och och röd blodkroppsbildning.