Mahlapuu, Margit – MOLECULAR PATHOGENESIS AND NEW TREATMENT STRATEGIES FOR HEPATOCELLULAR CARCINOMA

Bakgrund

Hepatocellulärt karcinom (HCC) är den vanligaste formen av primär levercancer och en ledande orsak till cancerrelaterad dödlighet över hela världen. Nyligen har det uppdagats att leversjukdomen MASH (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis; tidigare NASH), som induceras av fetma och kännetecknas av överflödig fettackumulering i levern i kombination med leverinflammation och -fibros, är en allt vanligare orsak till HCC. Trots intensiv forskning har vi idag endast begränsad förståelse för de molekylära mekanismerna som styr övergången från MASH till HCC, vilket hämmar utvecklingen av nya effektiva läkemedel mot levercancer.

Beskrivning

Våra senaste studier i unika djurmodeller, humana celler och omfattande patientmaterial har visat att enzymet serin/treonin kinas 25 (STK25), ett protein tillhörande STE20-kinasfamiljen, är en nyckelregulator av alla de processer som leder till MASH, dvs. lipidackumulering, inflammation, fibros, samt oxidativ skada i levern. Baserat på dessa tidigare resultat vill vi nu undersöka om STK25 även bidrar till initieringen och progressionen av HCC, och om det därmed kan vara ett potentiellt målprotein för en ny behandling av levercancer.

Mål

Det övergripande målet med detta 3-åriga projekt är att kartlägga de molekylära mekanismer som driver utvecklingen från MASH till HCC, med fokus på betydelsen av kinaset STK25. Genom att kombinera analyser i leverbiopsier från flera patientkohorter, humana leverceller/-organoider och humaniserade musmodeller bidrar studien till en djupare förståelse av de komplexa och integrerade processer som kontrollerar sjukdomsförloppet av MASH-driven HCC. Projektet förväntas även resultera i identifiering av bättre förebyggande åtgärder och nya behandlingsmetoder för MASH-relaterad HCC, baserad på terapeutiska oligonukleotider riktade mot STK25.