Büttner, Sabrina – Exploring new strategies to target RNR activity in cancer

Bakgrund

Ribonukleotidreduktas (RNR) är ett enzym som sedan länge används som en farmakologisk målmolekyl i olika cancerbehandlingar. Enzymet producerar byggstenar för syntes av DNA och har därför en nyckelroll vid celldelning. Aktiviteten hos RNR är beroende av ett kluster av järnmolekyler, och många RNR-hämmare fungerar genom att binda järnet i cellen och därmed inaktivera RNR och stoppa cancerns okontrollerade celldelning. Ett problem är dock att dessa läkemedel har sidoeffekten att de påverkar andra viktiga metalloproteiner. Ett annat problem är att tumörerna utvecklar resistens mot RNR-hämmare vilket minskar effekten av behandlingen.

Beskrivning

I detta projekt utforskas nya strategier för att slå ut RNR-aktiviteten genom att kombinera storskaliga mätningar och bibliotek av små molekyler med cellbiologiska och biokemiska metoder. Vi strävar specifikt efter att identifiera proteiner och cellulära processer som kan fungera som farmakologiska mål för att ge nya lösningar av problemet med utvecklande av resistens mot RNR-kemoterapi. Projektet syftar till att identifiera små molekyler som ökar cellgifteffekten av befintliga RNR-hämmare och att undersöka om järnbindingen hos RNR kan manipuleras via andra metaller och därmed fungera som en ny anti-cancerstrategi.

Mål

RNR är ofta överaktivt i tumörceller och högt uttryck av RNR har observerats i olika cancertyper. Cancertillväxt är starkt korrelerad med RNR-aktivitet med en 200-faldig skillnad i RNR-aktivitet mellan långsamma och snabbväxande tumörer. RNR är sedan länge en etablerad målmolekyl för läkemedel mot cancer och flera hämmare används i spetsbehandlingar. Sidoeffekterna av dessa läkemedel och utvecklingen av tumörresistens motiverar utvecklingen av nya kombinationsterapier. Vi menar att alternativa strategier för att hämma RNR-aktivitet kan tas fram vilket ger möjligheten att öka effektiviteten av etablerade anti-cancerterapier.