Burmann, Björn Marcus – How structure and dynamics govern the function of mitochondrial proteases involved in cancer.

Bakgrund

Alla levande organismer är beroende av att ha ett kvalitetskontrollsystem för att bli av med proteiner som har aggregerat eller som är giftiga. I cellens mitokondrier utförs denna kontroll av proteinerna HtrA2 och LonP. Mutationer och fel i regleringen av HtrA2 och LonP har kopplats till folksjukdomar såsom Parkinsons sjukdom, Alzheimers sjukdom och cancer. Medan LonP huvudsakligen är involverad i funktioner kopplade till underhållning av cellen inom mitokondrien, har även HtrA2 en viktig roll för att stimulera programmerad celldöd, apoptos, en funktion som inte längre fungerar i många cancerformer.

Beskrivning

Vi kommer framförallt att använda oss av avancerad kärnmagnetisk resonans-spektroskopi (NMR), för att avgöra vilka funktionella och strukturella roller som Lon och HtrA2 spelar på atomär nivå. NMR ger oss möjlighet att se förändringar i proteinstruktur och dynamik, samt kan detektera övergående biologiska interaktioner. Vi kommer också att använda oss av kompletterande tekniker såsom biofysisk analys och elektronmikroskopi för att beskriva de strukturella och dynamiska detaljerna i deras funktion.

Mål

Vi hoppas kunna identifiera orsaken patoliska förändringarna vid proteas dysfunktion. Eftersom de är relevanta för vissa sjukdomar kommer vi också att ta fram små molekyler som kan påverka deras proteasfunktion. Eftersom kartläggning av stora molekylära maskinerier på atomnivå är vitalt för att förstå de underliggande principerna för proteasers funktion och kvalitetskontroll av proteiner, kommer våra studier att bidra med avgörande nya insikter till många vetenskapsfält och sjukdomstillstånd såsom cancer och neurodegenerativa sjukdomar.