Shibuya, Hiroki – Study of Caenorhabditis elegans telomeres for understanding evolutionarily conserved telomeric functions and alternative lengthening of telomeres

Bakgrund

Telomerlängd definierar den proliferativa kapaciteten hos en cell, därmed aktiverar cancerceller antingen telomeras eller den alternativ förlängning av telomerer (ALT)-mekanismen för att bibehålla sin telomerlängd. Nematoden Caenorhabditis elegans är den enda flercelliga organismen som kan överleva ständigt genom ALT-aktivering oberoende av telomeras. Den molekylära mekanismen för ALT-aktivering och underhåll år ej tillräckligt förstådd. Därför är C.elegans ett idealt modellsystem för studier av ALT-mekanismer.

Beskrivning

Detta projekt syftar till att klarlägga molekylär regleringen av telomerer genom screening för nya regleringsfaktorer i C. elegans. Vi har upptäckt att telomerbindande proteiner DTN-1 och DTN-2 reglerar ALT respektive telomeras och har identifierat nya proteiner som interagerar med DTN-1 och DTN-2. Bland dem har vi identifierad histonmetyltransferaser som reglerar heterokromatinbildning, vilket tyder på involvering av epigenetisk reglering vid ALT-aktivitet. Genom funktionella analyser av våra kandidatproteiner kommer vi att ge mekanistisk inblick i telomeras och ALT-aktivitet.

Mål

Studien av unika telomerproteiner med distinkt evolutionärt ursprung i C. elegans kommer att ge inblick i telomerernas evolutionärt bevarade dvs. grundläggande egenskaper. Telomeras aktiveras i 90% av humana cancerformer och hämning av telomeras genom anticancerläkemedel tenderar att leda till aktivering av ALT-mekanismen som ett sätt för cancercellen för att överleva. Vår grundläggande forskning med ALT-modellorganismen kommer att ge inblick i den evolutionärt konserverade regleringen av telomeras och ALT-aktivering, vilket kommer att öka vår förståelse för etiologin för mänsklig cancer.