Orellana Ramirez, Laura – INTEGRATIVE STUDY OF CONFORMATIONAL MUTATIONS IN EGFR AND NOVEL POTENTIAL HOUSE-KEEPING TARGETS

Bakgrund

Cancer är en evolutionär process där de celler som förvärvar bäst egenskaper för överlevnad väljs ut. Mutationerna påverkar cellmaskineriets huvudkomponenter, proteinerna, som är flexibla molekyler vars rörelsemönster tillåter dem att utföra precisa biologiska funktioner. En nyckel till att förstå hur mutationer verkar är därför att förstå hur de förändrar proteiners rörelse. Med hjälp av simuleringar har vi redan upptäckt hur, vad som förefaller vara olika hjärncancermutationer i en av de viktigaste onkogenerna (EGFR), i själva verket utför samma rörelsemönster (evolutiv konvergens). De svarar därmed på samma behandling / läkemedel.

Beskrivning

De senaste decenniernas cancerforskning har resulterat i en imponerande katalogisering av många miljoner sätt gener kan mutera. För att tolka denna data ur ett evolutionärt perspektiv är det dock viktigt att förstå hur rörelse och funktion beror på varandra på atomnivå i proteiner. I detta forskningsprojekt så ämnar vi karaktärisera konvergerande onkologiska proteinformer genom att kombinera simuleringar, cellexperiment och kryoelektronmikroskopi, såväl i kända (t.ex. EGFR) som normal ”housekeeping” proteiner (t.ex. jonpumpar, transportörer, neuroreceptorer) i syfte att förstå hur de orsakar och upprätthåller tumörer.

Mål

Vår forskning syftar till att upptäcka konvergensmönster i cancermutationer för att hitta nya proteiner som driver tumörtillväxt och förstå varför specifika mutationer väljs ut i vissa tumörer. Om vi förstår vad som evolutionärt selekteras på mikroskopisk nivå, dvs vilka proteinrörelser som driver celltillväxt, kommer vi att kunna blockera dessa med specifika läkemedel. Vi arbetar därför mot att kartlägga de utvalda proteinrörelser som upprätthåller en tumör, för att på så sätt driva cancerterapi från enbart kartläggning av mutationer till att skapa förståelse för deras existens och därmed kunna angripa dem med intelligenta läkemedel.