Gisselsson Nord, David – Evolution-based strategies to counter relapse and treatment resistance in childhood cancer

Bakgrund

Den vanligaste dödsorsaken för barn som avlider i cancer under modern vård är ett återfall som inte svarar på cellgiftsbehandling. Vid återfall söker vi därför ofta efter nya s.k. precisionsläkemedel, främst via mutationer vars motsvarande proteiner utgör behandlingsmål. Vi och andra forskare har emellertid visat att sådana mutationer i barncancer ofta förekommer endast i en undergrupp av tumörceller. Därmed bäddar genetisk heterogenitet för att celler som saknar behandlingsmålet anrikas genom en evolutionär process vid behandling. Frågan hur vi skall bedriva precisionsmedicin i ljuset av tumörcellers evolution är därmed kliniskt högaktuellt.

Beskrivning

Vi har byggt upp ett multidisciplinärt forskarlag med förmågan att kombinera storskaliga genetiska tekniker med matematiska metoder från artbildning och ekologi. Vi planerar att kartlägga tumörcellers evolution i över 100 barn med cancer under behandling samt vid återfall. Genom att upprätta genetiska-anatomiska kartor analyserar vi hur olika kloner av tumörceller utvecklas över tid och rum och hur evolutionen styrs av immunförsvaret och andra faktorer i tumörcellers mikromiljö. För att greppa denna stora datamängd har vi tagit fram beräkningsmetoder som hjälper oss att simulera hur tumörcellers evolution påverkas av olika betingelser.

Mål

Våra mål är att (1) identifiera mutationer som är stabila inom patienterna och som därmed kan användas som mer pålitliga markörer för diagnos och behandling, (2) kartlägga genetiska kännemärken för de celler som ger upphov till återfall, i hopp om att hitta markörer för tidig upptäckt, (3) spåra från vilka celler återfall utgår ifrån och när dessa uppstår för att hitta tidsfönster för nya behandlingsformer, (4) utvärdera släktträd byggda från enskilda tumörcellers arvsmassa som ett nytt verktyg för prognos, samt (5) göra en första inventering av faktorer i tumörers mikromiljö som bidrar till maligna cellers evolution under behandling.