Ekwall, Karl – Epigenetics, chromatin remodeling in cellular quiescence and cancer

Bakgrund

De flesta cellerna i en vuxen individ befinner sig inte i aktiv celldelning utan i ett cellulärt vilotillstånd som kallas ’quiescence’. Även cancerceller kan vara i ’quiescence’ vilket gör dem resistenta mot behandling med cellgifter. Det är ett problem för att sådana celler ger uppkomst nya tumörer efter behandling. Epigenetiska förändringar är olika typer av modifieringar av arvsmassan som behövs för att DNA sekvensen skall kunna läsas av på rätt sätt i olika celltyper. Detta är en förutsättning för normal utveckling av kroppens olika vävnader. I projektet studerar vi epigenetisk reglering av cellulär quiescence och cancer.

Beskrivning

Målet med det föreslagna projektet är att förstå hur epigenetiska förändringar påverkar celler i quiescence. Vi är speciellt intresserade av att förstå funktionen av en speciell typ av epigenetisk förändring som kallas för kromatinomformning. Projektet handlar om två enzymer för kromatinomformning: Paf1C (RNA Polymerase II associated protein) och Ino80 (Inositol requiring nucleosome remodeling factor). Vi har visat att Paf1C och Ino80 reglerar kromatinets epigenetiska stabilitet och att detta är en förutsättning för att celler kan överleva i quiescence. Vi använder jästceller och hudceller från människa som modellsystem för dessa studier.

Mål

Vi vill kartlägga exakt hur Paf1C och Ino80 samverkar och hur de påverkar epigenetiska, kromosomala tillstånd och genuttryck i två olika modellsystem. Denna grundläggande kunskap kan komma att bli viktig för framtida mer effektiva cellgiftsbehandlingar mot cancerceller som befinner sig i quiescence. Ett av proteinerna som ingår Paf1C heter Leo1. Patienter med låga Leo1 nivåer överlever sin sjukdom mycket bättre än patienter med höga Leo1 nivåer. I projektet kommer vi att studera epigenetiska effekter av ett läkemedel (Ouabain) som hämmar Leo1. Dessa resultat kan bidraga till utveckling av nya skräddarsydda behandlingar mot lungcancer.