Holmberg, Lars Johan – What are the functional roles of HIF2a, aberrant splicing and PRAME in neuroblastoma?

Bakgrund

Neuroblastom (NB) är en sjukdom med olika ansikten; en del tumörer mognar ut av sig själva, en del svarar bra på behandling men andra är dödliga trots behandling. Som i andra pediatriska tumörer så har man funnit få återkommande mutationer i NB. I andra cancerformer har det s.k. splitsningsmaskineriet visat sig vara av betydelse för tumörens utveckling. HIF2a har beskrivits som en onkogen för NB, något som våra data ifrågasätter. Oavsett vad som visar sig vara riktigt, så bör HIF2a:s roll bli klarlagd innan den används som måltavla i kliniken. RNA-splitsning har i andra tumörer visat sig vara av vikt, dess betydelse i NB är dock okänd.

Beskrivning

Vi kommer att undersöka om det s.k. splitsningsmaskineriet är av betydelse för NB och om det är en behandlingsbar aspekt av sjukdomen. Vi ämnar undersöka om splitsningsmaskineriet kan ge upphov till fusionsgener med nya egenskaper som påverkar tumörutvecklingen. Förutom att öka kunskapen om grundläggande mekanismer, hoppas vi även karakterisera splitsningsfaktorer och fusioner vilka kan utgöra måltavlor för behandling. För att utröna HIF2a:s betydelse för NB så ämnar vi med CRISPR/Cas9 genteknik, radera uttrycket av HIF2a i NB-celler och sedan analysera tumörcellernas förmåga att ge upphov till tumörer och hur deras genuttryck ändras.

Mål

Förutom att öka kunskapen om grundläggande mekanismer, hoppas vi även hitta och karakterisera specifika splitsningsfaktorer och fusioner vilka kan utgöra måltavlor för behandling.Dessutom vill vi utnyttja att specifika fusionsgener endast är uttryckta i hög-risk tumörer för att utveckla diagnostiska verktyg både för initial diagnos samt hur tumörer svarar på behandling. Vi hoppas även kunna avgöra om HIF2a verkligen fungerar som en onkogen i neuroblastom, eller om den har andra funktioner och då inte bör användas som måltavla i kliniken. Vi hoppas även belysa om PRAME är en faktor som förhindrar utmognandet av högrisk tumörer.