Aspenström, Karl Erik Pontus – Cancer-associated Rho GTPases during migration, invasion and metastasis of cancer cells

Bakgrund

Rho GTPaser har kritiska funktioner i regleringen av det maskineri som styr cellrörelse. Cellrörelse är mycket viktigt för immunförsvaret och vid sårläkning. De flesta celler är stationära men får ökad förmåga att röra sig vid vissa sjukdomstillstånd, inte minst vid cancer, då tumörceller invaderar den omkringliggande vävnaden. Rho GTPaserna är viktiga för regleringen av cellernas rörelsemaskineri. Man har nyligen hittat aktiverande mutationer i Rac1, RhoA och Cdc42, vilket tyder på att vissa Rho GTPaser kan betraktas som onkogener. Med denna ansökan ämnar jag studera de Rho GTPaser som har visat sig ha en särskilt viktig roll i cancer.

Beskrivning

Vi vill: 1. Studera de kinetiska egenskaperna av atypiska och cancerrelaterade Rho GTPaser och se vilken effekt dessa har i ett antal modeller för migration, bl. a. invasion i extracellulär matrix och metastasering i zebrafiskembryon. 2. Identifiera bindningspartners till dessa Rho GTPaser för att se vilka signalvägar som särskiljer dem. 3. Identifiera små molekyler som kan motverka de filopodier som reglera invasion och metastasering, dels genom att testa redan kända inhibitorer men fr a genom att identifiera nya inhibitorer. Dessa ska sedan studeras i de modellsystem för invasion och metastasering som vi håller på att etablera.

Mål

Vi arbetar initialt med cellinjer i den del av projektet som rör basala mekanismer för cancercellmigration. Vi vill öka kunskapen om de mekanismer som styr cytoskelettet vid cancercell migration och invasion. Den cancertyp vi studerar är malignt mesoteliom (MM) men även glioblastom (GBM). Vi samarbetar med kliniker som kan ge oss tillgång till material från MM patienter. Jag söker även utökat stöd för att styrka vår hypotes att cytoskelettmarkörer kan användas vid diagnostik av MM och GBM. De inhibitorer som vi identifierar i detta projekt kommer att användas på MM och GBM för att utröna om de kan motverka invasion och metastasering.