Åström, Ulf Stefan – Genetic and molecular analysis of telomeres and recombination

Bakgrund

En telomer består av ett stort antal korta upprepningar av nukleotider. Telomerer hindrar att olika kromosomer kopplas ihop samt skyddar kromosomerna från att brytas ned. Vid varje celldelning så förkortas telomererna. Celler med kritiskt korta telomerer kan inte längre dela sig. Ribosomalt DNA (rDNA) kodar för de stabila RNA molekyler som bygger upp ribosomen, cellernas proteinfabrik. Hundratals rDNA gener ligger invid varandra och bildar långa repetitiva sekvenser. Dessa upprepade sekvenser är benägna att rekombinera och skapa expansioner och kontraktioner, speciellt i cancerceller. Lynchs syndrom är en ärftlig form av tjocktarmscancer.

Beskrivning

Cancerceller kringgår telomerförkortningen genom att återaktivera telomeras eller genom en alternativ mekanism där telomererna förlängs genom rekombinering. Vi utforskar telomerernas kromatinstruktur, hur icke kodande RNA molekyler bildas vid telomerer samt hur telomerenas funktion påverkas av detta. Vi studerar även kromatinstrukturen i rDNA och hur denna påverkar expansioner och kontraktioner. Vi undersöker gener som är muterade i Lynchs syndrom, andra gener som krävs för att DNA syntesen ska fungera väl, samt hur dessa gener samverkar. Detta projekt studerar alltså de grundläggande mekanismer för hur cancer uppkommer.

Mål

Vi vill studera den alternativa mekanismen för att förlänga telomerer och vill förklara hur cancerceller kan förlänga telomerer i frånvaro av ett aktivt telomeras. Genom att studera kromatinstrukturen av rDNA och hur denna korrelerar med frekvensen av expansioner och kontraktioner så hoppas vi kunna förklara hur rDNA förändras i cancer. Precis som hos Lynch syndrom patienter så har vi funnit att motsvarande mutationer kan skydda jästceller från att dödas av DNA-skadande ämnen. Det är märkligt att defekt DNA reparation skyddar celler från DNA-skadande kemikalier. Vi tror att detta beror på samspelet mellan olika DNA reparations mekanismer.