Mitochondrial Protease in Cancer: Structure and Dynamics governing their function.

Bakgrund

Alla levande organismer är beroende av att ha ett kvalitetskontrollsystem för att bli av med proteiner som har aggregerat eller som är toxiska för cellen. I cellens mitokondrier utförs dessa kontroller av proteinerna ClpP och Lon. Mutationer och andra defekter i regleringen av ClpP och Lon har kopplats till sjukdomar såsom Parkinsons sjukdom, Alzheimers sjukdom och cancer. Strukturellt består Lon av en del som kan vecka om proteiner (unfoldase) och en del som kan bryta ner proteiner (proteas), medan ClpP, som är ett proteas, följs åt av unfoldaset ClpX.

Beskrivning

Vi kommer framförallt att använda oss av avancerad kärnmagnetisk resonansspektroskopi (NMR), för att avgöra vilka funktionella och strukturella roller som Lon och ClpP spelar på atomär nivå. NMR ger oss möjligheten att se förändringar i proteinstruktur och dynamik, samt att detektera övergående biologiska interaktioner. Vi kommer också att använda oss av kompletterande tekniker såsom biofysisk analys och elektronmikroskopi för att beskriva de strukturella och dynamiska detaljerna i proteinernas funktion.

Mål

Vi hoppas kunna identifiera orsaken bakom de patologiska förändringarna som uppstår vid proteasdysfunktion. Eftersom de är relevanta för vissa sjukdomar kommer vi också att ta fram små molekyler som kan påverka proteasfunktionen hos proteinerna som studeras. Då kartläggning av stora molekylära maskinerier på atomnivå är vitalt för att förstå de underliggande principerna för proteasers funktioner och kvalitetskontroll av proteiner, kommer våra studier att bidra med avgörande nya insikter för många vetenskapliga fält och sjukdomstillstånd såsom cancer och neurodegenerativa sjukdomar.