TARGETING JAB1/CSN5 - MEDIATED REGULATION OF PD-L1 IN AGGRESSIVE NON-HODGKIN LYMPHOMAS: IMPLICATIONS FOR PRECISION MOLECULAR THERAPEUTICS AND IMMUNOTHERAPY

Bakgrund

Löpande kliniska prövningar undersöker effekten av immunkontrollpunktshämmare i aggressiva lymfom. Strategier som kombinerar PD-L1 / PD1 immunterapi med små molekylbaserade precisionsbehandlingar kan leda till additiv eller synergistiska kliniska effekter. Eftersom genetisk reglering av PD-L1 är ovanlig i icke-Hodgkin-lymfomer, innefattar PD-L1-regulering sannolikt transkriptionella och post-transkriptionsmekanismer inklusive Jabl / CSN5-genen, vilket stabiliserar PD-L1-proteinet via inhibering av dess nedbrytning. Den nyligen utvecklade Jab1 / CSN5-hämmaren (CSN5i-3) som planeras för kliniska prövningar bör testas i aggressiva lymfomer.

Beskrivning

Forskningsprojektet kommer att studera aggressiva icke-Hodgkin-lymfom, vilket inkluderar svårt att behandla patientgrupper med dålig prognos. Mer specifikt kommer vår forskning att undersöka de posttranslationella mekanismerna som styr PD-L1-proteinnivåer i dessa sjukdomar, inklusive rollen av Jabl / CSN5-genen. Dessutom kommer vår forskning att testa en ny liten molekylhämmare av Jab1 / CSN5, nämligen CSN5i3, i prekliniska studiemodeller av aggressiva lymfom. Dessa studier är direkt kopplade till behandling av cancer eftersom de kan leda till utformningen av nya, små molekylbaserade precisionsmålade terapier i kombination med immunterapi.

Mål

Vår forskning kan leda till bättre förståelse av post-translationella mekanismer för PD-L1-reglering i aggressiva icke-Hodgkin-lymfom. Terapeutisk modulering av dessa mekanismer kan signifikant minska nivåerna av PD-L1-protein i neoplastiska celler och möjligen i mikro-miljöens PD-L1 + -makrofager. Således kan våra resultat ge den biologiska grunden för småmolekylbaserade precisionsbehandlingar kombinerat med kontrollpunktshämmare, som kan undersökas i kliniska prövningar för att förbättra utfallet för patienter med dålig prognoslymfom. Vår prognostiska studie kan bidra till bättre stratifiering av patienter med aggressiva lymfom.