Humant papillomvirus (HPV) ligger bakom de allra flesta fall av livmoderhalscancer. Majoriteten av den vuxna befolkningen har någon gång varit infekterade, men oftast läker infektionen ut av sig själv. I de fall den inte gör det finns det risk för att infekterade celler omvandlas till cancerceller. Men hur går egentligen den här utvecklingen till? 

Virus är enkla organismer som inte kan föröka sig själva, utan måste infektera en cell som hjälper viruset att göra mängder av kopior av sig själva. HPV uttrycker ett antal proteiner som viruset använder för att ta över värdcellen och får den att producera nya virus. Två virusproteiner som är viktiga för cancerutvecklingen kallas E6 och E7. De tar över cellcykeln, processen för hur cellerna delar sig och lever vidare. Medan E7 driver på cellcykeln, tar E6 över det försvar som cellen har mot överdriven celldelning, förmågan att pausa celldelningen eller gå i apoptos, programmerad celldöd. E6 gör detta genom att oskadliggöra proteinet p53, som i normala celler fungerar som en väktare mot cancerutveckling. Det här förklarar Per Jemth, docent och proteinkemist vid Uppsala universitet.

Forskare: Per Jemth, Uppsala universitet.

Projekt: Ett nytt proteinläkemedel mot livmoderhalscancer.

Stöd från Cancerfonden: Projektanslag 600 000 kr per år 2016–2018.

Han är dock noga med att påpeka att han egentligen inte alls är expert på varken virus eller cancer. Hans expertis gäller i stället hur proteiner veckas och binder sig till varandra, och han har kommit in i cancerforskningen lite från sidan när han studerade så kallade PDZ-proteiner. Dessa kan binda till flera andra proteiner och är viktiga för att knyta ihop nätverk av olika proteiner, på rätt plats och vid rätt tidpunkt i cellen.

– I mitt labb tittade vi på hur PDZ interagerar med andra proteiner. En funktion som E6 har utvecklat är att slå ut vissa PDZ-proteiner i cellen. Vi visste att E6 behövs för att HPV-infekterade cancerceller ska överleva och tänkte att man kanske kan vända den här interaktionen mot viruset, berättar han. 

Forskargruppen har därför designat ett protein som de kallar PDZbody, som binder till E6 på två olika ställen, och på så sätt oskadliggör det. Förhoppningen är att det specialdesignade proteinet ska kunna hämma E6 i cancerceller och därmed fungera som ett läkemedel. Men vägen dit är lång. 

Det stora problemet med den här typen av proteinläkemedel är att de inte kan ta sig in genom cellmembranet, och kan därför inte påverka virus som gömmer sig inne i cellerna. För att lösa det problemet använder forskarna en så kallad virusvektor, ett vanligt förkylningsvirus som kan infektera celler och börja tillverka proteinläkemedlet inuti dem.

Undvika biverkningar

Hittills har de testat läkemedelskandidaten på olika celler, bland annat på sådana som kommer från en av världens mest kända cancercellslinjer, de så kallade HeLacellerna, som odlats i årtionden och som ursprungligen kommer från en kvinna med livmoderhalscancer orsakad av HPV. 

– Vi ser att vår PDZbody binder starkt till E6 och att cancercellerna påverkas. Men vi vet ännu inte hur bra det funkar. Vi mäter en rad olika markörer och det vi bland annat vill se, är att vi får mer av p53 och markörer för att pausa celldelningen, säger Per Jemth, som räknar med att ha nya resultat klara under 2018.

En utmaning är att undvika biverkningar av läkemedlet. PDZ-proteiner har massor av funktioner i friska celler, och det gäller att inte störa dessa med proteinläkemedlet. 

– Vi vet inte om det kommer att fungera i kliniken, men det skulle till exempel kunna bli aktuellt som en lokal behandling efter operation för att slå ut cancerceller som eventuellt blivit kvar, säger Per Jemth.

Även om det är långt kvar till målet så är principen med proteinläkemedel som verkar på flera sätt väldigt intressant, anser han.

Genom att koppla samman proteiner som interagerar med olika delar av läkemedelsmålet, E6 i detta fall, ökas styrkan och specificiteten i interaktionen och läkemedlet blir effektivare och säkrare.

– Cancercellerna är helt beroende av E6 och E7 för sin överlevnad, alltså perfekta måltavlor för läkemedel.

Protein oskadliggör HPV

1. Ett vanligt förkylningsvirus används för att föra in proteinläkemedlet PDZbody i cellen. 
2. Inne i cellen binder PDZbody till E6 och oskadliggör proteinet.
3. p53 kan då skydda cellen mot cancer-omvandling. 

HPV infekterar cell

1. Humant papillomvirus infekterar en cell. 
2. Inne i cellen börjar viruset producera proteiner, bland annat ett protein kallat E6. Detta leder i vissa fall till att en infekterad cell omvandlas till en cancercell. 
3. p53 är ett protein som normalt fungerar som en väktare, som skyddar celler från att canceromvandlas. HPV-proteinet E6 binder till p53 vilket leder till att detta väktarprotein bryts ned. Den infekterade cellen kan därför ibland omvandlas till en tumörcell.